[칼럼] 정재훈 청론보건연구소장
최근 "Microorganisms 14(6):1318"에 흥미로운 연구 결과가 발표되었다. 면역조절제로 개발된 합성 디펩타이드인 피도티모드(Pidotimod, PDT; original brand - Axil®; 인도 IMS - Pidomune™, 국내 피도뮨산Ⓡ)를 사람유두종바이러스(Human papillomavirus, HPV) 백신과 병용할 경우, 남성에서 HPV 유전자형의 부담(strain burden)을 줄이고 즉, HPV의 제거를 촉진할 가능성이 있음을 시사하는 연구 결과였다.
HPV 감염은 여전히 전 세계적인 주요 보건 문제이며, 특히 고위험 유전자형의 지속 감염은 종양성 병변으로 진행될 위험을 높일 수 있다. 예방 백신은 HPV 감염 예방에 효과적이지만, 이미 존재하는 감염의 제거를 촉진하는 역할은 아직 충분히 규명되지 않았다. 이번 연구는 선천 면역과 적응 면역을 모두 조절하는 PDT의 면역조절 작용이 HPV 백신의 효과를 보완하여 지속성 HPV 감염의 제거를 촉진할 수 있음을 보여준 최초의 임상적 근거 가운데 하나라는 점에서 의미가 크다.
본래 선천·적응 면역 반응을 강화하는 효과를 위해 개발되었던 PDT가 30여 년간 소아나 노인과 같이 면역력이 저하된 집단에서 재발하는 호흡기 감염을 예방하기 위한 면역 조절제로 사용되었는데, 최근 새로운 임상적 견해와 새롭게 대두되는 치료적 효용성에 힘입어 다시금 주목받고 있다. 이에 팜뉴스 연구팀은 지금까지 밝혀진 PDT의 약과학적 특성과 임상적 효용성을 재조명하고자 한다.
▷피도티모드(PDT)란? PDT의 IUPAC 화학명은 (4R)-3-[(2S)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid이고 N-(L-pyroglutamyl)-(4R)-thiazolidine-4-carboxylic acid로도 불리며 그 화학 구조는 아래 그림 1과 같다.
그림 1. 피도티모드의 화학구조
1980년대 초 이탈리아의 Poli Industria Chimica S.p.A.는 면역세포를 활성화하면서도 독성이 낮고 경구 투여가 가능한 저분자 면역조절제를 개발하기 위한 연구를 진행하였다. 그 결과 L-pyroglutamic acid와 L-thiazolidine-4-carboxylic acid라는 두 천연 아미노산 유래 구조를 결합한 새로운 합성 디펩타이드 유사 화합물인 PDT가 개발되었다.
이 화합물은 구조-활성 상관관계(structure–activity relationship)를 고려하여 설계되어 일반적인 펩타이드와 달리 효소에 의해 쉽게 분해되지 않는다. 또한 수지상세포(dendritic cell), 대식세포(macrophage), T 림프구 및 자연살해세포(NK cell)의 기능을 조절함으로써 선천 면역과 적응 면역을 모두 활성화하도록 설계되었다(그림 2).
그림 2. PDT의 면역 조절 작용 [출처: Clin. Mol. Allergy 13:8]PDT는 적응 면역과 선천 면역 모두에 작용하여 수지상세포의 성숙을 유도하고 사람 백혈구 항원 복합체(HLA-DR)와 보조 자극 분자의 발현을 증가시키며, T세포의 증식과 Th1 표현형으로의 분화를 촉진하는 염증성 매개 물질을 수지상세포가 분비하도록 자극하고 자연살해 세포의 기능을 강화하며 식세포 작용을 촉진한다. 또한, 다양한 면역 경로에 작용하여 염증성 자극에 대한 반응을 개선한다.
PDT는 이탈리아에서 처음 임상에 도입되었으며, 1993년 이탈리아에서 반복성 호흡기 감염의 예방 및 보조 치료를 위한 면역조절제로 최초 허가를 받았다. 현재는 스페인, 그리스, 중국, 러시아, 인도, 중남미 여러 국가와 우리나라 등에서 반복성 호흡기 감염 환자의 면역조절제로 허가되어 13종의 브랜드로 사용되고 있으며, 최근에는 지속성 HPV 감염, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 면역 노화(immunosenescence) 등으로 임상 적용 범위를 확대하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
PDT는 항생제가 아니라 반복적인 감염 환자에서 숙주의 면역 반응을 조절하여 재감염을 예방하고 회복을 촉진하기 위해 개발된 대표적인 면역조절제(immunomodulator)이다. 공신력이 매우 높은 미국 국립보건원(NIH)의 『Inxight Drugs』의 자료는 PDT를 다음과 같이 소개하고 있다.
"PDT는 면역조절 특성을 지닌 합성 디펩티드로서 호흡기와 요로 감염 시 세포 매개 면역 기능이 저하된 환자에게 사용하는 면역 촉진제이다. in vitro 및 in vivo 연구에서, PDT 투여는 대식세포 및 다형핵 호중구의 활성을 유의하게 유도하는 것으로 나타났으며, 자발적 화학주성(chemotaxis), 초과산화물 음이온(superoxide anion)의 생성 및 식세포 작용의 증가를 특징으로 보여주었다. 재발성 호흡기 감염이 있는 소아 120명을 대상으로 시행한 임상연구에서 PDT는 위약 대비 재발률을 35%, 입원율을 86%, 항생제 사용량을 47% 감소시켰다."
▷피도티모드(PDT)의 약동학적 특성 PDT의 장점 가운데 하나는 우수하고 예측 가능한 약동학적 특(pharmacokinetic profile)이다. PubChem 등의 자료에 따르면 경구 투여 시 생체이용률(bioavailability)은 약 45%이다.
음식물은 PDT의 흡수 속도와 흡수량을 감소시키므로 공복에 복용할 경우 식후 복용보다 최고혈중농도(Cmax)와 AUC(Area Under the Curve, 혈중농도-시간 곡선하 면적)가 약 2배 높게 나타날 수 있다. 반면 음식물은 반감기(half-life)나 평균 체류 시간(mean residence time, MRT)에는 영향을 미치지 않는다.
따라서 최적의 흡수를 위해서는 식사 2시간 전 또는 식사 2시간 후에 복용하는 것이 권장된다. PDT는 간에서 거의 대사되지 않으며, 투여량의 약 95%가 대사되지 않은 상태로 소변을 통해 배설된다. 체내 반감기는 약 4시간이며, 혈장 청소율(plasma clearance)은 약 5 L/h, 겉보기 분포 용적(apparent volume of distribution)은 약 30 L이다.
이러한 약동학적 특성에 기초하여 PDT는 정제, 산제 및 액제 등 다양한 경구용 제형으로 개발되었으며, 이들 제형은 서로 생물학적 동등성을 나타낸다. 소아 급성 호흡기 감염에서는 표준 항생제 치료와 함께 PDT 400mg을 하루 두 번 15~20일간 투여할 수 있으며, 재발 예방을 위해서는 400mg을 하루 한 번(아침 식사 전) 60일간 투여한다.
성인의 만성기관지염에서 세균성 급성 악화 시에는 항생제와 병용하여 800mg을 하루 두 번 8일간 투여하며, 급성 악화 예방을 위해서는 800mg을 하루 한 번 약 60일간 투여한다. 신부전 환자에서는 용량 조절이 필요할 수 있으나, 신기능이 정상인 고령자에서는 일반적으로 용량 감량이 필요하지 않다.
▷ 피도티모드(PDT)의 안전성 PDT는 급성 및 만성 독성이 매우 낮은 약물이다. 정맥 투여 시 반수치사량(LD50)은 생쥐와 랫드에서 모두 4000mg/kg 이상, 개에서는 2000mg/kg 이상으로 보고되었다. 또한, 랫드와 개를 대상으로 최대 6개월간 실시한 반복 투여 독성시험에서는 임상 치료 용량의 40~50배에 이르는 용량에서도 의미 있는 독성 반응이 관찰되지 않았다. PDT는 랫드와 토끼에서 돌연변이 유발성이나 기형 유발성을 나타내지 않았으며, 생식 능력과 주산기·출생 후 발달에도 영향을 미치지 않았다.
현재까지의 자료에서는 국제조화회의(GHS)의 유해성 분류 기준에도 해당되지 않는다. 동물실험에서 200 mg/kg의 복강 내 투여와 400 mg/kg의 경구 투여는 정상 행동이나 자율신경계 및 중추신경계 기능에 영향을 미치지 않았으며, 최대 125 mg/kg까지의 정맥 투여에서도 심혈관계와 호흡계에 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
또한, PDT는 항균 또는 항진균 활성을 나타내지 않았으며, 항생제, 톨부타미드, 펜토바르비탈, 항고혈압제, 클로로티아지드, 와파린, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 등과도 임상적으로 의미 있는 약물 상호작용이 관찰되지 않았다.
임상적으로도 PDT는 부작용 발생률이나 자가면역질환의 발생을 증가시키지 않았으며, 돌연변이 유발 가능성도 확인되지 않았다. 다만 현재까지 문헌에서는 치료 과정 중 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch–Schönlein purpura) 사례가 1건 보고된 바 있다.
지금까지 발표된 전임상 및 임상연구를 종합하면 PDT는 우수한 안전성과 예측 가능한 약동학적 특성을 바탕으로 다양한 면역 관련 질환에서 활용 가능한 면역조절제로 평가된다.
이번 글에서는 PDT의 개발 배경과 약동학 및 안전성에 초점을 맞추었으며, 다음 편에서는 작용 표적과 면역조절 기전, 그리고 이를 기반으로 한 임상적 효용성에 대해 보다 자세하게 살펴보고자 한다.
출처 : 팜뉴스(https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=304809)
[칼럼] 정재훈 청론보건연구소장
최근 "Microorganisms 14(6):1318"에 흥미로운 연구 결과가 발표되었다. 면역조절제로 개발된 합성 디펩타이드인 피도티모드(Pidotimod, PDT; original brand - Axil®; 인도 IMS - Pidomune™, 국내 피도뮨산Ⓡ)를 사람유두종바이러스(Human papillomavirus, HPV) 백신과 병용할 경우, 남성에서 HPV 유전자형의 부담(strain burden)을 줄이고 즉, HPV의 제거를 촉진할 가능성이 있음을 시사하는 연구 결과였다.
HPV 감염은 여전히 전 세계적인 주요 보건 문제이며, 특히 고위험 유전자형의 지속 감염은 종양성 병변으로 진행될 위험을 높일 수 있다. 예방 백신은 HPV 감염 예방에 효과적이지만, 이미 존재하는 감염의 제거를 촉진하는 역할은 아직 충분히 규명되지 않았다. 이번 연구는 선천 면역과 적응 면역을 모두 조절하는 PDT의 면역조절 작용이 HPV 백신의 효과를 보완하여 지속성 HPV 감염의 제거를 촉진할 수 있음을 보여준 최초의 임상적 근거 가운데 하나라는 점에서 의미가 크다.
본래 선천·적응 면역 반응을 강화하는 효과를 위해 개발되었던 PDT가 30여 년간 소아나 노인과 같이 면역력이 저하된 집단에서 재발하는 호흡기 감염을 예방하기 위한 면역 조절제로 사용되었는데, 최근 새로운 임상적 견해와 새롭게 대두되는 치료적 효용성에 힘입어 다시금 주목받고 있다. 이에 팜뉴스 연구팀은 지금까지 밝혀진 PDT의 약과학적 특성과 임상적 효용성을 재조명하고자 한다.
▷피도티모드(PDT)란? PDT의 IUPAC 화학명은 (4R)-3-[(2S)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid이고 N-(L-pyroglutamyl)-(4R)-thiazolidine-4-carboxylic acid로도 불리며 그 화학 구조는 아래 그림 1과 같다.
그림 1. 피도티모드의 화학구조
1980년대 초 이탈리아의 Poli Industria Chimica S.p.A.는 면역세포를 활성화하면서도 독성이 낮고 경구 투여가 가능한 저분자 면역조절제를 개발하기 위한 연구를 진행하였다. 그 결과 L-pyroglutamic acid와 L-thiazolidine-4-carboxylic acid라는 두 천연 아미노산 유래 구조를 결합한 새로운 합성 디펩타이드 유사 화합물인 PDT가 개발되었다.
이 화합물은 구조-활성 상관관계(structure–activity relationship)를 고려하여 설계되어 일반적인 펩타이드와 달리 효소에 의해 쉽게 분해되지 않는다. 또한 수지상세포(dendritic cell), 대식세포(macrophage), T 림프구 및 자연살해세포(NK cell)의 기능을 조절함으로써 선천 면역과 적응 면역을 모두 활성화하도록 설계되었다(그림 2).
그림 2. PDT의 면역 조절 작용 [출처: Clin. Mol. Allergy 13:8]PDT는 적응 면역과 선천 면역 모두에 작용하여 수지상세포의 성숙을 유도하고 사람 백혈구 항원 복합체(HLA-DR)와 보조 자극 분자의 발현을 증가시키며, T세포의 증식과 Th1 표현형으로의 분화를 촉진하는 염증성 매개 물질을 수지상세포가 분비하도록 자극하고 자연살해 세포의 기능을 강화하며 식세포 작용을 촉진한다. 또한, 다양한 면역 경로에 작용하여 염증성 자극에 대한 반응을 개선한다.
PDT는 이탈리아에서 처음 임상에 도입되었으며, 1993년 이탈리아에서 반복성 호흡기 감염의 예방 및 보조 치료를 위한 면역조절제로 최초 허가를 받았다. 현재는 스페인, 그리스, 중국, 러시아, 인도, 중남미 여러 국가와 우리나라 등에서 반복성 호흡기 감염 환자의 면역조절제로 허가되어 13종의 브랜드로 사용되고 있으며, 최근에는 지속성 HPV 감염, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 면역 노화(immunosenescence) 등으로 임상 적용 범위를 확대하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
PDT는 항생제가 아니라 반복적인 감염 환자에서 숙주의 면역 반응을 조절하여 재감염을 예방하고 회복을 촉진하기 위해 개발된 대표적인 면역조절제(immunomodulator)이다. 공신력이 매우 높은 미국 국립보건원(NIH)의 『Inxight Drugs』의 자료는 PDT를 다음과 같이 소개하고 있다.
"PDT는 면역조절 특성을 지닌 합성 디펩티드로서 호흡기와 요로 감염 시 세포 매개 면역 기능이 저하된 환자에게 사용하는 면역 촉진제이다. in vitro 및 in vivo 연구에서, PDT 투여는 대식세포 및 다형핵 호중구의 활성을 유의하게 유도하는 것으로 나타났으며, 자발적 화학주성(chemotaxis), 초과산화물 음이온(superoxide anion)의 생성 및 식세포 작용의 증가를 특징으로 보여주었다. 재발성 호흡기 감염이 있는 소아 120명을 대상으로 시행한 임상연구에서 PDT는 위약 대비 재발률을 35%, 입원율을 86%, 항생제 사용량을 47% 감소시켰다."
▷피도티모드(PDT)의 약동학적 특성 PDT의 장점 가운데 하나는 우수하고 예측 가능한 약동학적 특(pharmacokinetic profile)이다. PubChem 등의 자료에 따르면 경구 투여 시 생체이용률(bioavailability)은 약 45%이다.
음식물은 PDT의 흡수 속도와 흡수량을 감소시키므로 공복에 복용할 경우 식후 복용보다 최고혈중농도(Cmax)와 AUC(Area Under the Curve, 혈중농도-시간 곡선하 면적)가 약 2배 높게 나타날 수 있다. 반면 음식물은 반감기(half-life)나 평균 체류 시간(mean residence time, MRT)에는 영향을 미치지 않는다.
따라서 최적의 흡수를 위해서는 식사 2시간 전 또는 식사 2시간 후에 복용하는 것이 권장된다. PDT는 간에서 거의 대사되지 않으며, 투여량의 약 95%가 대사되지 않은 상태로 소변을 통해 배설된다. 체내 반감기는 약 4시간이며, 혈장 청소율(plasma clearance)은 약 5 L/h, 겉보기 분포 용적(apparent volume of distribution)은 약 30 L이다.
이러한 약동학적 특성에 기초하여 PDT는 정제, 산제 및 액제 등 다양한 경구용 제형으로 개발되었으며, 이들 제형은 서로 생물학적 동등성을 나타낸다. 소아 급성 호흡기 감염에서는 표준 항생제 치료와 함께 PDT 400mg을 하루 두 번 15~20일간 투여할 수 있으며, 재발 예방을 위해서는 400mg을 하루 한 번(아침 식사 전) 60일간 투여한다.
성인의 만성기관지염에서 세균성 급성 악화 시에는 항생제와 병용하여 800mg을 하루 두 번 8일간 투여하며, 급성 악화 예방을 위해서는 800mg을 하루 한 번 약 60일간 투여한다. 신부전 환자에서는 용량 조절이 필요할 수 있으나, 신기능이 정상인 고령자에서는 일반적으로 용량 감량이 필요하지 않다.
▷ 피도티모드(PDT)의 안전성 PDT는 급성 및 만성 독성이 매우 낮은 약물이다. 정맥 투여 시 반수치사량(LD50)은 생쥐와 랫드에서 모두 4000mg/kg 이상, 개에서는 2000mg/kg 이상으로 보고되었다. 또한, 랫드와 개를 대상으로 최대 6개월간 실시한 반복 투여 독성시험에서는 임상 치료 용량의 40~50배에 이르는 용량에서도 의미 있는 독성 반응이 관찰되지 않았다. PDT는 랫드와 토끼에서 돌연변이 유발성이나 기형 유발성을 나타내지 않았으며, 생식 능력과 주산기·출생 후 발달에도 영향을 미치지 않았다.
현재까지의 자료에서는 국제조화회의(GHS)의 유해성 분류 기준에도 해당되지 않는다. 동물실험에서 200 mg/kg의 복강 내 투여와 400 mg/kg의 경구 투여는 정상 행동이나 자율신경계 및 중추신경계 기능에 영향을 미치지 않았으며, 최대 125 mg/kg까지의 정맥 투여에서도 심혈관계와 호흡계에 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
또한, PDT는 항균 또는 항진균 활성을 나타내지 않았으며, 항생제, 톨부타미드, 펜토바르비탈, 항고혈압제, 클로로티아지드, 와파린, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 등과도 임상적으로 의미 있는 약물 상호작용이 관찰되지 않았다.
임상적으로도 PDT는 부작용 발생률이나 자가면역질환의 발생을 증가시키지 않았으며, 돌연변이 유발 가능성도 확인되지 않았다. 다만 현재까지 문헌에서는 치료 과정 중 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch–Schönlein purpura) 사례가 1건 보고된 바 있다.
지금까지 발표된 전임상 및 임상연구를 종합하면 PDT는 우수한 안전성과 예측 가능한 약동학적 특성을 바탕으로 다양한 면역 관련 질환에서 활용 가능한 면역조절제로 평가된다.
이번 글에서는 PDT의 개발 배경과 약동학 및 안전성에 초점을 맞추었으며, 다음 편에서는 작용 표적과 면역조절 기전, 그리고 이를 기반으로 한 임상적 효용성에 대해 보다 자세하게 살펴보고자 한다.
출처 : 팜뉴스(https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=304809)